La Malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza ed è considerata ad oggi una malattia incurabile. Nel mondo circa 24 milioni di individui sono affetti da demenza, il 70% dei quali da malattia di Alzheimer (Reitz C, Nature reviews Neurology 2011).

La malattia di Alzheimer ha una prevalenza del 5% nella popolazione ultra sessantacinquenne, raggiungendo circa il 30% nelle persone con età superiore a 85 anni (Galimberti D, Journal of Neurology 2012).

In base all’età d’insorgenza vengono distinte due forme, una precoce, con insorgenza prima dei 65 anni (1-5% dei casi), ed una tardiva con insorgenza dopo i 65 anni. La forma precoce si presenta in famiglie, è pertanto rara, ed ha una trasmissione genetica mendeliana autosomica dominante.  La forma tardiva, definita sporadica, costituisce circa il 95% dei casi di malattia di Alzheimer totali e presenta un’epidemiologia influenzata da numerosi fattori di rischio, alcuni geneticamente trasmissibili, come la forma epsilon4 del gene APOE, altri comprendenti fattori ambientali, trauma cranico, agenti virali, ipercolesterolemia e disturbo metabolico di metalli, in particolare del rame.

Le cause della Malattia di Alzheimer sembrano risiedere nell’aggregazione e deposizione del peptide beta-amiloide in placche e della proteina Tau in di grovigli neurofibrillari in particolari aree del cervello, come dettagliato in quella che è stata l’ipotesi più accreditata della malattia, definita ipotesi della ‘cascata dell’amiloide’. Questa ipotesi ha assunto oggi diverse forme, in dipendenza dei diversi meccanismi molecolari alla base della malattia che sono stati scoperti e studiati. Infatti, sono numerosi i processi metabolici che oggi si sa essere alterati dalla malattia, e oltre alle placche di beta-amiloide e i grovigli neurofibrillari anche lo stress ossidativo, l’infiammazione, e il dismetabolismo energetico sono considerati come processi che contribuiscono e accelerano la malattia di Alzheimer. La letteratura abbonda di studi che evidenziano come lo stress ossidativo, principalmente prodotto da metalli di transizione quali rame e ferro, può causare danni irreparabili al cervello e può portare alla malattia di Alzheimer. In particolare, dopo gli iniziali studi degli anni '90 che hanno dimostrato i) la capacità del rame di precipitare in placche insolubili il peptide beta-amiloide; ii) che le proprietà tossiche di beta-amiloide sulle cellule gli sono conferite dal rame; iii) la capacità di agenti anti-rame (chelanti) di risolubilizzare tali placche insolubili direttamente da cervelli di pazienti  con malattia di Alzheimer, studi recenti sull'uomo hanno riacceso l'interesse sulla possibile efficacia di agenti anti-rame (Lannfelt L, Lancet Neurol 2008) o regimi dietetici adeguati per contrastare la malattia di Alzheimer dimostrando che il disturbo metabolico del rame nell’'organismo è un fattore di rischio per questa malattia, che può essere individuato precocemente e modificato.

Oggi è, infatti, consolidato che il disturbo metabolico del rame si correla con la  progressione e la severità della perdita delle facoltà cognitive e che quindi può essere considerato un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia di Alzheimer come dimostrano recenti e solide evidenze di tipo clinico, epidemiologico, sperimentale, studi di meta-analisi e genetici pubblicati nella letteratura internazionale. 

La nostra rete di ricercatori ha contribuito in modo sostanziale a dimostrare che una percentuale di pazienti affetti dalla forma sporadica di malattia di Alzheimer ha un disturbo metabolico del rame che porta ad avere una frazione di rame tossico nel sangue legato labilmente a micronutrienti ed in grado di raggiungere il cervello dove potrebbe danneggiare le cellule accelerando e rendendo più aggressiva la malattia di Alzheimer (Figura 1). 

Questo rame tossico viene definito ‘non legato alla ceruloplasmina’ o rame ‘labile’ o, storicamente, rame ‘libero’essendo stato  inizialmente descritto come uno dei sette criteri per diagnosticare il morbo di Wilson, malattia paradigma dovuta ad accumulo e tossicità di questo tipo di rame. Si tratta di una frazione di rame circolante, molto reattiva che genera stress ossidativo e danneggia le cellule ma, come avviene già da anni per il morbo di Wilson, può essere tenuta sotto controllo se viene individuata in tempo, sia mediante una dieta a relativamente basso contenuto di rame, sia mediante integratori alimentari, come lo zinco, che aumentano la produzione nell’organismo di proteine endogene di deposito, le metallotioneine, che catturano e trattengono il rame libero circolante, ne favoriscono l’escrezione mediante le feci, diminuendone la quantità nel sangue e quindi la tossicità.

La condizione clinica di Decadimento cognitivo lieve è caratterizzata da disturbi di  memoria che possono avere come esito lo sviluppo di demenza o rimanere invariati per tutta la vita. L’importanza di questa categoria diagnostica risiede nel fatto che soggetti affetti da Decadimento cognitivo lieve hanno una maggiore probabilità di convertire in malattia di Alzheimer rispetto a soggetti sani di controllo. Abbiamo constatato che il disturbo metabolico del rame è già evidente in soggetti  con Decadimento cognitivo lieve e che tra questi, coloro che hanno valori di rame libero superiori a 1,9 µM hanno una probabilità di sviluppare demenza 3 volte superiore rispetto ai soggetti con deterioramento cognitivo lieve con livelli di rame libero inferiori a 1,9 µM.

 

Figura 1. Modello del coinvolgimento del rame libero nella malattia di Alzheimer. Il rame libero (Cu free in figura) è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica (Brain Bood Barrier) e giungere al cervello. Qui, grazie alle sue proprietà altamente reattive, può interagire con il peptide beta amiloide (Ab) a diversi livelli ed avere diversi effetti tossici: Legandosi all’ Ab fisiologica può conferirgli le proprietà di ossidoriduzione producendo stress ossidativo; può reagire con la Ab e promuoverne la sua precipitazione in placche insolubile che disturbano la fisiologia della cellula nervosa, può produrre e reagire con l’acqua ossigenata (H2O2), entrare nelle reazioni di Fenton e produrre radicali dell’ossigeno verso i quali l’organismo non ha difesa, come il radicale ossidrile (•OH).  

Referenze